revista Nature Communications<\/a>, teve como alvo o Enterococcus faecium resistente \u00e0 vancomicina (VREfm), uma bact\u00e9ria associada principalmente a infec\u00e7\u00f5es adquiridas em ambientes de sa\u00fade. Os cientistas identificaram uma enzima chamada SagA, que participa da remodela\u00e7\u00e3o do peptidoglicano, componente fundamental da parede celular bacteriana. Ao bloquear essa enzima, a equipe conseguiu aumentar a a\u00e7\u00e3o da vancomicina contra a bact\u00e9ria.<\/p>\n\n\n\nO resultado \u00e9 importante porque prop\u00f5e uma maneira diferente de lidar com a resist\u00eancia antimicrobiana: em vez de abandonar um antibi\u00f3tico que perdeu efic\u00e1cia ou depender exclusivamente da cria\u00e7\u00e3o de um novo medicamento, \u00e9 poss\u00edvel procurar mecanismos que fa\u00e7am a bact\u00e9ria voltar a ser vulner\u00e1vel ao tratamento j\u00e1 existente.<\/p>\n\n\n\n
O problema est\u00e1 na resist\u00eancia \u00e0 vancomicina<\/h2>\n\n\n\n
A vancomicina \u00e9 um antibi\u00f3tico utilizado no tratamento de infec\u00e7\u00f5es bacterianas graves e tem import\u00e2ncia particular contra determinados microrganismos Gram-positivos. O problema aparece quando cepas de Enterococcus faecium desenvolvem mecanismos capazes de impedir que o medicamento exer\u00e7a sua a\u00e7\u00e3o adequadamente.<\/p>\n\n\n\n
Nesse caso, a bact\u00e9ria possui genes de resist\u00eancia, incluindo os agrupamentos vanA e vanB, que modificam o alvo normalmente reconhecido pela vancomicina. Com isso, o antibi\u00f3tico encontra mais dificuldade para interferir na forma\u00e7\u00e3o da parede celular.<\/p>\n\n\n\n
O E. faecium resistente \u00e0 vancomicina \u00e9 considerado um importante agente de infec\u00e7\u00f5es associadas \u00e0 assist\u00eancia \u00e0 sa\u00fade. Por isso, recuperar a atividade de um medicamento j\u00e1 conhecido poderia ampliar as alternativas dispon\u00edveis para combater essas infec\u00e7\u00f5es.<\/p>\n\n\n\n
A estrat\u00e9gia mira uma enzima da pr\u00f3pria bact\u00e9ria<\/h2>\n\n\n\n
A descoberta dos pesquisadores envolve a SagA, uma hidrolase pertencente \u00e0 fam\u00edlia NlpC\/P60. Essas enzimas participam da remodela\u00e7\u00e3o do peptidoglicano, processo necess\u00e1rio para que a bact\u00e9ria consiga organizar e modificar sua parede celular enquanto cresce e se divide.<\/p>\n\n\n\n
Isso cria uma esp\u00e9cie de ponto de vulnerabilidade. Quando os pesquisadores eliminaram geneticamente o gene sagA em uma cepa de E. faecium resistente \u00e0 vancomicina, a bact\u00e9ria passou a apresentar altera\u00e7\u00f5es no crescimento e na remodela\u00e7\u00e3o do peptidoglicano. Mais importante: sua sensibilidade \u00e0 vancomicina aumentou.<\/p>\n\n\n\n
A equipe observou uma redu\u00e7\u00e3o de duas vezes na concentra\u00e7\u00e3o m\u00ednima inibit\u00f3ria da vancomicina em uma das cepas analisadas. Em outras palavras, era necess\u00e1ria uma concentra\u00e7\u00e3o menor do antibi\u00f3tico para impedir o crescimento bacteriano.<\/p>\n\n\n\n
Esse experimento forneceu a primeira pista de que a SagA poderia ser utilizada como um alvo terap\u00eautico. O passo seguinte foi tentar reproduzir esse efeito sem modificar geneticamente a bact\u00e9ria.<\/p>\n\n\n\n
Pesquisadores criaram um bloqueador para a SagA<\/h2>\n\n\n\n
Para transformar a descoberta em uma estrat\u00e9gia farmacol\u00f3gica, os cientistas analisaram uma biblioteca com centenas de mol\u00e9culas capazes de reagir com determinadas estruturas qu\u00edmicas. O objetivo era encontrar compostos que conseguissem bloquear a atividade da SagA.<\/p>\n\n\n\n
O processo levou \u00e0 identifica\u00e7\u00e3o de uma classe de mol\u00e9culas chamada \u03b2-cloro alcenil sulfonil fluoretos. Entre os compostos avaliados, o pghi-4 apresentou uma das atividades mais relevantes contra a enzima.<\/p>\n\n\n\n
A mol\u00e9cula funciona como um inibidor covalente: ela se liga ao s\u00edtio ativo da SagA e interfere em sua atividade de hidrolase. Com a enzima bloqueada, a bact\u00e9ria passa a ter dificuldade para remodelar adequadamente o peptidoglicano de sua parede celular.<\/p>\n\n\n\n
Portanto, n\u00e3o houve uma reformula\u00e7\u00e3o da vancomicina em si. O que os pesquisadores desenvolveram foi um poss\u00edvel adjuvante, ou seja, uma subst\u00e2ncia que pode ser administrada em conjunto com um antibi\u00f3tico existente para aumentar sua efic\u00e1cia.<\/p>\n\n\n\n
Combina\u00e7\u00e3o conseguiu aumentar a a\u00e7\u00e3o da vancomicina<\/h2>\n\n\n\n
Nos experimentos, a associa\u00e7\u00e3o entre o pghi-4 e a vancomicina produziu um efeito maior do que o uso isolado dos compostos. O pghi-4 reduziu em at\u00e9 oito vezes os valores de concentra\u00e7\u00e3o m\u00ednima inibit\u00f3ria da vancomicina, dependendo da concentra\u00e7\u00e3o utilizada e das condi\u00e7\u00f5es avaliadas. O mecanismo ajuda a explicar esse resultado.<\/p>\n\n\n\n
A parede celular do E. faecium cont\u00e9m estruturas que normalmente s\u00e3o modificadas durante o crescimento bacteriano. Quando a SagA \u00e9 bloqueada, esse processo de remodela\u00e7\u00e3o \u00e9 prejudicado. Ao mesmo tempo, ocorre maior disponibilidade de estruturas contendo D-Ala-D-Ala, que s\u00e3o justamente reconhecidas pela vancomicina.<\/p>\n\n\n\n
Com isso, a capacidade de liga\u00e7\u00e3o do antibi\u00f3tico \u00e0 bact\u00e9ria aumenta. A combina\u00e7\u00e3o, portanto, n\u00e3o transforma a vancomicina em outro medicamento: ela modifica o ambiente molecular da bact\u00e9ria para que o antibi\u00f3tico consiga atuar com maior efici\u00eancia.<\/p>\n\n\n\n
Testes tamb\u00e9m foram realizados em modelos de infec\u00e7\u00e3o<\/h2>\n\n\n\n
A estrat\u00e9gia n\u00e3o ficou restrita aos experimentos com culturas bacterianas. Os pesquisadores tamb\u00e9m avaliaram a combina\u00e7\u00e3o em c\u00e9lulas e em modelos animais de infec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n
Em c\u00e9lulas de camundongo e humanas, a associa\u00e7\u00e3o entre pghi-4 e vancomicina reduziu a infec\u00e7\u00e3o provocada pelo E. faecium resistente. Depois, os cientistas utilizaram camundongos para investigar se o tratamento combinado poderia produzir algum efeito durante uma infec\u00e7\u00e3o sist\u00eamica.<\/p>\n\n\n\n
O resultado foi mais evidente quando os animais receberam duas doses da combina\u00e7\u00e3o. Nesse grupo, houve redu\u00e7\u00e3o da perda de peso associada \u00e0 infec\u00e7\u00e3o e tamb\u00e9m diminui\u00e7\u00e3o da quantidade de bact\u00e9rias encontrada no ba\u00e7o e no f\u00edgado. J\u00e1 os tratamentos isolados n\u00e3o produziram o mesmo efeito significativo nesses experimentos.<\/p>\n\n\n\n
Esses resultados indicam potencial para o desenvolvimento de uma terapia combinada, mas ainda n\u00e3o significam que o tratamento esteja dispon\u00edvel para pacientes. Os experimentos apresentados no estudo s\u00e3o pr\u00e9-cl\u00ednicos, e novas etapas s\u00e3o necess\u00e1rias para determinar seguran\u00e7a, farmacologia, dose adequada e efic\u00e1cia em seres humanos.<\/p>\n\n\n\n
A descoberta muda a forma de olhar para antibi\u00f3ticos antigos<\/h2>\n\n\n\n
A principal contribui\u00e7\u00e3o da pesquisa est\u00e1 na estrat\u00e9gia utilizada. A vancomicina n\u00e3o foi abandonada e posteriormente recuperou sua efic\u00e1cia simplesmente porque ficou menos exposta \u00e0s bact\u00e9rias. Os pesquisadores identificaram uma fragilidade no mecanismo bacteriano e desenvolveram uma mol\u00e9cula capaz de explor\u00e1-la.<\/p>\n\n\n\n
Isso abre uma linha de investiga\u00e7\u00e3o conhecida como uso de adjuvantes antibi\u00f3ticos. Nesse modelo, uma subst\u00e2ncia n\u00e3o precisa necessariamente matar a bact\u00e9ria sozinha. Sua fun\u00e7\u00e3o pode ser bloquear um mecanismo de defesa ou alterar uma caracter\u00edstica do microrganismo para permitir que o antibi\u00f3tico existente volte a funcionar de maneira mais eficiente.<\/p>\n\n\n\n
No caso estudado, a SagA se mostrou um alvo particularmente interessante porque est\u00e1 envolvida na manuten\u00e7\u00e3o da parede celular do E. faecium. Ao interferir nesse processo, os pesquisadores conseguiram aumentar a suscetibilidade da bact\u00e9ria \u00e0 vancomicina em diferentes isolados cl\u00ednicos resistentes.<\/p>\n\n\n\n
A pesquisa, portanto, n\u00e3o representa o retorno autom\u00e1tico de um antibi\u00f3tico antigo ao combate \u00e0s superbact\u00e9rias. O avan\u00e7o est\u00e1 em usar uma nova mol\u00e9cula para desbloquear a atividade de um medicamento conhecido, criando uma combina\u00e7\u00e3o que poder\u00e1 ser investigada como alternativa contra infec\u00e7\u00f5es causadas pelo Enterococcus faecium resistente \u00e0 vancomicina.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Um antibi\u00f3tico utilizado h\u00e1 d\u00e9cadas pode ganhar uma nova fun\u00e7\u00e3o no combate a bact\u00e9rias resistentes, mas n\u00e3o porque o medicamento tenha recuperado sozinho sua capacidade de agir. Pesquisadores descobriram uma forma de tornar uma bact\u00e9ria resistente novamente mais vulner\u00e1vel \u00e0 vancomicina, combinando o antibi\u00f3tico com uma mol\u00e9cula desenvolvida para interferir em um mecanismo espec\u00edfico do […]<\/p>\n","protected":false},"author":20,"featured_media":20778,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"jnews-multi-image_gallery":[],"jnews_single_post":{"format":"standard"},"jnews_primary_category":[],"jnews_social_meta":[],"jnews_post_split":[],"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"class_list":["post-38071","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-geral"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/38071","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/users\/20"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=38071"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/38071\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":38077,"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/38071\/revisions\/38077"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/media\/20778"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=38071"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=38071"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.tnh1.com.br\/tnh1-variedades\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=38071"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}