Um antibiótico utilizado há décadas pode ganhar uma nova função no combate a bactérias resistentes, mas não porque o medicamento tenha recuperado sozinho sua capacidade de agir. Pesquisadores descobriram uma forma de tornar uma bactéria resistente novamente mais vulnerável à vancomicina, combinando o antibiótico com uma molécula desenvolvida para interferir em um mecanismo específico do microrganismo.
O estudo, publicado na revista Nature Communications, teve como alvo o Enterococcus faecium resistente à vancomicina (VREfm), uma bactéria associada principalmente a infecções adquiridas em ambientes de saúde. Os cientistas identificaram uma enzima chamada SagA, que participa da remodelação do peptidoglicano, componente fundamental da parede celular bacteriana. Ao bloquear essa enzima, a equipe conseguiu aumentar a ação da vancomicina contra a bactéria.
O resultado é importante porque propõe uma maneira diferente de lidar com a resistência antimicrobiana: em vez de abandonar um antibiótico que perdeu eficácia ou depender exclusivamente da criação de um novo medicamento, é possível procurar mecanismos que façam a bactéria voltar a ser vulnerável ao tratamento já existente.
O problema está na resistência à vancomicina
A vancomicina é um antibiótico utilizado no tratamento de infecções bacterianas graves e tem importância particular contra determinados microrganismos Gram-positivos. O problema aparece quando cepas de Enterococcus faecium desenvolvem mecanismos capazes de impedir que o medicamento exerça sua ação adequadamente.
Nesse caso, a bactéria possui genes de resistência, incluindo os agrupamentos vanA e vanB, que modificam o alvo normalmente reconhecido pela vancomicina. Com isso, o antibiótico encontra mais dificuldade para interferir na formação da parede celular.
O E. faecium resistente à vancomicina é considerado um importante agente de infecções associadas à assistência à saúde. Por isso, recuperar a atividade de um medicamento já conhecido poderia ampliar as alternativas disponíveis para combater essas infecções.
A estratégia mira uma enzima da própria bactéria
A descoberta dos pesquisadores envolve a SagA, uma hidrolase pertencente à família NlpC/P60. Essas enzimas participam da remodelação do peptidoglicano, processo necessário para que a bactéria consiga organizar e modificar sua parede celular enquanto cresce e se divide.
Isso cria uma espécie de ponto de vulnerabilidade. Quando os pesquisadores eliminaram geneticamente o gene sagA em uma cepa de E. faecium resistente à vancomicina, a bactéria passou a apresentar alterações no crescimento e na remodelação do peptidoglicano. Mais importante: sua sensibilidade à vancomicina aumentou.
A equipe observou uma redução de duas vezes na concentração mínima inibitória da vancomicina em uma das cepas analisadas. Em outras palavras, era necessária uma concentração menor do antibiótico para impedir o crescimento bacteriano.
Esse experimento forneceu a primeira pista de que a SagA poderia ser utilizada como um alvo terapêutico. O passo seguinte foi tentar reproduzir esse efeito sem modificar geneticamente a bactéria.
Pesquisadores criaram um bloqueador para a SagA
Para transformar a descoberta em uma estratégia farmacológica, os cientistas analisaram uma biblioteca com centenas de moléculas capazes de reagir com determinadas estruturas químicas. O objetivo era encontrar compostos que conseguissem bloquear a atividade da SagA.
O processo levou à identificação de uma classe de moléculas chamada β-cloro alcenil sulfonil fluoretos. Entre os compostos avaliados, o pghi-4 apresentou uma das atividades mais relevantes contra a enzima.
A molécula funciona como um inibidor covalente: ela se liga ao sítio ativo da SagA e interfere em sua atividade de hidrolase. Com a enzima bloqueada, a bactéria passa a ter dificuldade para remodelar adequadamente o peptidoglicano de sua parede celular.
Portanto, não houve uma reformulação da vancomicina em si. O que os pesquisadores desenvolveram foi um possível adjuvante, ou seja, uma substância que pode ser administrada em conjunto com um antibiótico existente para aumentar sua eficácia.
Combinação conseguiu aumentar a ação da vancomicina
Nos experimentos, a associação entre o pghi-4 e a vancomicina produziu um efeito maior do que o uso isolado dos compostos. O pghi-4 reduziu em até oito vezes os valores de concentração mínima inibitória da vancomicina, dependendo da concentração utilizada e das condições avaliadas. O mecanismo ajuda a explicar esse resultado.
A parede celular do E. faecium contém estruturas que normalmente são modificadas durante o crescimento bacteriano. Quando a SagA é bloqueada, esse processo de remodelação é prejudicado. Ao mesmo tempo, ocorre maior disponibilidade de estruturas contendo D-Ala-D-Ala, que são justamente reconhecidas pela vancomicina.
Com isso, a capacidade de ligação do antibiótico à bactéria aumenta. A combinação, portanto, não transforma a vancomicina em outro medicamento: ela modifica o ambiente molecular da bactéria para que o antibiótico consiga atuar com maior eficiência.
Testes também foram realizados em modelos de infecção
A estratégia não ficou restrita aos experimentos com culturas bacterianas. Os pesquisadores também avaliaram a combinação em células e em modelos animais de infecção.
Em células de camundongo e humanas, a associação entre pghi-4 e vancomicina reduziu a infecção provocada pelo E. faecium resistente. Depois, os cientistas utilizaram camundongos para investigar se o tratamento combinado poderia produzir algum efeito durante uma infecção sistêmica.
O resultado foi mais evidente quando os animais receberam duas doses da combinação. Nesse grupo, houve redução da perda de peso associada à infecção e também diminuição da quantidade de bactérias encontrada no baço e no fígado. Já os tratamentos isolados não produziram o mesmo efeito significativo nesses experimentos.
Esses resultados indicam potencial para o desenvolvimento de uma terapia combinada, mas ainda não significam que o tratamento esteja disponível para pacientes. Os experimentos apresentados no estudo são pré-clínicos, e novas etapas são necessárias para determinar segurança, farmacologia, dose adequada e eficácia em seres humanos.
A descoberta muda a forma de olhar para antibióticos antigos
A principal contribuição da pesquisa está na estratégia utilizada. A vancomicina não foi abandonada e posteriormente recuperou sua eficácia simplesmente porque ficou menos exposta às bactérias. Os pesquisadores identificaram uma fragilidade no mecanismo bacteriano e desenvolveram uma molécula capaz de explorá-la.
Isso abre uma linha de investigação conhecida como uso de adjuvantes antibióticos. Nesse modelo, uma substância não precisa necessariamente matar a bactéria sozinha. Sua função pode ser bloquear um mecanismo de defesa ou alterar uma característica do microrganismo para permitir que o antibiótico existente volte a funcionar de maneira mais eficiente.
No caso estudado, a SagA se mostrou um alvo particularmente interessante porque está envolvida na manutenção da parede celular do E. faecium. Ao interferir nesse processo, os pesquisadores conseguiram aumentar a suscetibilidade da bactéria à vancomicina em diferentes isolados clínicos resistentes.
A pesquisa, portanto, não representa o retorno automático de um antibiótico antigo ao combate às superbactérias. O avanço está em usar uma nova molécula para desbloquear a atividade de um medicamento conhecido, criando uma combinação que poderá ser investigada como alternativa contra infecções causadas pelo Enterococcus faecium resistente à vancomicina.
