Por Galileu
Pesquisadores da NYU Langone Health desenvolveram um modelo que explica como células cancerígenas se adaptam à quimioterapia, destacando que essa adaptação envolve plasticidade celular e não apenas mutações no DNA. O estudo sugere que as células 'memorizam' alterações que aumentam suas chances de sobrevivência, tornando-se resistentes a tratamentos.
O modelo enfatiza o papel das proteínas AP-1, que regulam a atividade gênica em resposta ao estresse, permitindo que as células explorem diferentes combinações de expressão gênica até encontrarem uma configuração favorável. Esse processo de adaptação é sistemático e não aleatório, com células mantendo combinações que reduzem o estresse e descartando as ineficazes.
Os pesquisadores planejam investigar mais a fundo as combinações de AP-1 e como elas contribuem para a resistência a medicamentos, utilizando edição genética e análise de células individuais. A equipe acredita que bloquear o mecanismo de adaptação pode ser uma nova abordagem para o tratamento do câncer, potencialmente aumentando a eficácia das terapias convencionais.
Em um novo estudo, pesquisadores da NYU Langonge Health, nos EUA, apresentaram um modelo que explica como as células cancerígenas se adaptam de forma dinâmica a quimioterapia. Segundo os autores, essa adaptação não depende apenas de mutações no DNA, mas de um processo de “plasticidade celular” em que as células podem ativar ou desativar seus genes, e, com isso, passam a “memorizar” aquelas alterações que aumentam suas chances de sobrevivência.
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O modelo, publicado nesta quarta-feira (15) na revista Nature, destaca o papel de proteínas conhecidas como AP-1, que são rapidamente ativadas em situações de estresse. Elas atuam regulando a atividade de genes, permitindo que as células reconfigurem seu funcionamento rapidamente.
“Nosso modelo AP-1 funciona como um algoritmo evolutivo dentro de cada célula cancerígena”, afirmou Gustavo S. França, do Instituto de Genética de Sistemas da NYU Langonge Health e autor principal do estudo, em comunicado. “Ao utilizar o AP-1, a célula consegue gerar diferentes maneiras de regular seus genes e, em seguida, selecionar aquela que é mais adaptativa ao seu ambiente.”
De acordo com os pesquisadores, as células cancerígenas usam essa plasticidade para explorar diferentes combinações de expressão gênica (quando um gene é ativado para produzir uma proteína ou desempenhar uma função na célula) até encontrar uma configuração mais favorável. Quando bem-sucedida, essa configuração pode ser mantida e transmitida para outras células do tumor, tornando-as resistentes a medicamentos.
“Mais recentemente, descobrimos que as células podem alterar seus estados para se adaptarem aos tratamentos, mas o mecanismo ainda não estava claro”, disse Itai Yanai, professor do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular da NYU Langonge Health e coautor do estudo. “Propomos a existência de um mecanismo surpreendente pelo qual as células se adaptam instantaneamente, o que pode explicar por que os cânceres avançados se tornam praticamente intratáveis”, completou.
Como funciona o mecanismo de adaptação
O mecanismo proposto pelos pesquisadores envolve fatores de transcrição — proteínas que se ligam ao DNA e controlam a atividade de grandes conjuntos de genes. No caso da família AP-1, essas proteínas têm uma característica particular: se combinam entre si de diferentes formas, criando pares (dímeros) capazes de regular conjuntos distintos de genes dependendo do contexto celular.
Essa capacidade de recombinação funciona como um sistema de sobrevivência para as células cancerígenas. Com ela, em vez de seguir um único caminho, os tumores conseguem testar diferentes padrões de expressão gênica até encontrar aquele que melhor os ajuda a resistir ao estresse causado por terapias.
Segundo os pesquisadores, esse processo não é aleatório, existe um ciclo de feedback. As combinações de AP-1 que reduzem o estresse celular tendem a ser mantidas, enquanto as ineficazes são descartadas. Aos poucos, as células atingem uma configuração mais estável, capaz de sustentar sua sobrevivência.
Essas mudanças não alteram o DNA, mas sim a forma como os genes são controlados — processo conhecido como alteração epigenética. Esse processo funciona como espécie de “memória celular”, que permite às células manterem e transmitirem para outras células a capacidade de resistir a tratamentos.
“Nosso novo modelo pode ter implicações profundas na forma como pensamos sobre o tratamento do câncer”, destaca Yanai. “Em vez de visar seu estado específico, como fazem a maioria das terapias atuais, talvez precisemos também visar sua capacidade de adaptação. Se pudermos bloquear esse mecanismo de aprendizado do AP-1, poderemos impedir que as células cancerígenas se tornem resistentes ao tratamento.”
Os autores também apontam que esse tipo de adaptação pode não ser exclusivo do câncer. Processos semelhantes feitos pela proteína AP-1 estão envolvidos em funções normais do organismo, como a formação de memória no cérebro e a resposta a lesões na pele.
Agora, a equipe planeja investigar com mais detalhe as diferentes combinações formadas de AP-1 e entender como cada uma se estabiliza de forma a contribuir para a resistência a medicamentos. Para isso, os pesquisadores devem recorrer a edição genética e análise de células individuais.
“Nosso próximo passo é dissecar o código de fosforilação do AP-1”, afirmou França. “Ao entendermos precisamente quais pares de AP-1 levam à resistência a terapias específicas, podemos começar a combinar terapias convencionais contra o câncer com agentes antiadaptativos para criar tratamentos que sejam eficazes por mais tempo.”
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